Kada su se upoznali, on je već stekao diplomu iz teorijske fizike na Oxfordu te doktorat na Cambridgeu. Pred njim je bila sjajna karijera, no netom nakon susreta s Jane završio je u bolnici gdje mu je dijagnosticirana amiotrofična lateralna skleroza (ALS), teška i neizlječiva bolest motornog neurona od koje 95 posto oboljelih umire u roku od pet do 10 godina. Ubrzo nakon izlaska iz bolnice Stephen je na ulici sreo Jane i pozvao je na izlazak. 

Postali su nerazdvojni, a zaručili su se kada je Jane nastavila studij u Londonu. Mladi se par vjenčao u srpnju 1965. godine u Cambridgeu, a u to doba Hawking je još mogao hodati bez tuđe pomoći. Uskoro se njihova obitelj povećala: 1967. godine dobili su sina Roberta, a 1970. godine kćer Lucy.

Do sredine sedamdesetih Hawking se mogao sam hraniti, lijegati i ustajati. No, njegovo se zdravlje sve ozbiljnije pogoršavalo i bio je prikovan za invalidska kolica. Unatoč tome gradio je znanstvenu karijeru pa je 1979. godine na Cambridgeu preuzeo Lukasijansku katedru iz matematike koju je nekad držao Isaac Newton. Te godine Hawkingovi su dobili i sina Tima. No, Hawkingova bolest i rastuća slava loše su se odražavali na njegov obiteljski život. Iako je u Janein život u to doba već ušao zborovođa Jonathan Hellyer Jones, još je voljela Stephena kojem je 1985. godine spasila život kada je u Ženevi zamalo umro od upale pluća. Hawking je bio u komi induciranoj lijekovima i na aparatima za održavanje života, a liječnici su mislili da mu je došao kraj. Predložili su Jane da se isključe aparati, no ona je to odbila te je organizirala suprugov prijevoz avionom do bolnice u Cambridgeu, gdje se oporavio. Dvije godine kasnije, Hawking je objavio svoju knjigu “Kratka povijest vremena” koja je prevedena na 44 jezika i prodana u više od 10 milijuna primjeraka. 

No, braku nije bilo spasa. Fizičar je na Božić 1989. godine napustio obitelj i počeo živjeti s Elaine Mason, najambicioznijom među njegovim njegovateljicama i suprugom inženjera Davida Masona, tvorca specijalnog sintetizatora pomoću kojeg je Hawking komunicira.

Vjenčao se s Elaine 1995. godine, a ubrzo su se pojavile glasine da ona zanemaruje i fizički zlostavlja nepokretnog supruga pa se nekoliko puta vodila policijska istraga. Krajem 90-ih Jane Hawking, koja se u međuvremenu udala za Hellyer Jonesa, objavila je autobiografiju “Glazba koja pokreće zvijezde” u kojoj je Hawkinga opisala kao egoista, manipulatora i tiranina. - Postojaja su dva Stephena: jedan je bio wunderkind poznat u javnosti, koji je svladao ALS i putovao svijetom. Drugi je bio Stephen u kućnoj atmosferi, gdje nas je njegova bolest gurala u našu vlastitu crnu rupu - zapisala je Jane.

Traumatični Hawkingov prekid odnosa s prvom suprugom i djecom najteže je podnijela kći Lucy koja je bila najbliža ocu. Novinarka i spisateljica dječjih knjiga, Lucy Hawking, u neuspjelom je braku s jednim časnikom rodila sina Williama kojem je dijagnosticiran autizam. Pala je u depresiju i odala se alkoholu te se liječila u klinici u Arizoni. Kada je 2006. godine okončao brak s Elaine, Stephen Hawking obnovio je pokidane veze sa svojom djecom, posebice s Lucy koja se sa sinom preselila u Cambridge da bi se brinula o ocu. Otac i kći 2007. godine objavili su zajednički znanstveno-fantastični roman za djecu “Tajni ključ svemira”. Izlazak te knjige označio je i pomirbu slavnog fizičara s Jane. Iako udana za drugog, Jane se posljednjih godina ponovno zbližila s Hawkingom pa su tako i na premijeru filma došli zajedno.